Bağırsak mikropları güçlü sınır muhafızlarıdır
Çok yakın zamanlara kadar bağırsaklarımızdaki mikropların bize, bizim de onlara çok fazla karışmadan yaşayıp gittiğimiz düşünülüyordu. Artık bunun doğru olmadığını ve karşılıklı etkileştiğimizi biliyoruz.
***
Artıklarımızla beslediğimiz bağırsak mikroplarımız, her şeyden önce, bağırsaklarımızı düşman (patojen) mikroplara karşı koruyan, askerlerimiz gibidir. Bir önceki bölümde anlattığım, koruma tedbirlerine rağmen, kalın bağırsağa ulaşabilen böylesi mikroplar, karşılarında bağırsak florasını bulur.
Sümüksü tabakada, hatta bağırsak boşluğunda her bir yerleşim alanının -tapulanmışçasına- sahibi vardır. Bu sahipler, -besinlerine ortak olacak, yerlerine göz koyan- istilacılara karşı -ölümüne- savaşır.
Bakteriyofaj denen sayıları katrilyonları bulan -müttefik- virüsler, yerleşik bağırsak bakterileri gibi sümüksü tabakanın (mukusun) sulu kısmında, onlarla yan yana yaşar ve bölgenin muhafızlığını üstlenirler. İstilacı bakterinin içine DNA’larını sokar, sürekli çoğalır ve sonunda onları patlatıp öldürecek şekilde bir “faj fabrikasına” dönüştürürler. Anne sütünün on kata kadar varabilen oranda bakteriyofaj artışı sağlaması, bu ittifaka verilen önemin bir göstergesidir.
Bağırsak bakterilerinin kendilerinin de güçlü silahları vardır. Hastalıkların tedavisinde kullandığımız çoğu antibiyotiğin mikropların üretimi olduğunu biliyoruz. Hem ürettikleri antibiyotikler, hem de -onlar kadar güçlü olmasa da- “bakteriyosin” denen çok sayıda bileşikle istilacılara karşı koyarlar.
Bağırsak florasının zararlı mikroplara karşı koruması, onlarla doğrudan savaşmalarıyla sınırlı değildir. Bitki liflerini mayalayarak sindirmeleri sırasında oluşturdukları “kısa zincirli yağ asitleri (KZYA)” birçok yolla, bağırsak bariyerini güçlendirir:
- KZYA, bağırsak örtüsü hücrelerinin (epitel) besin ihtiyacının yaklaşık olarak üçte ikisini karşılar. Bu tedariğin bağırsak girintilerine (kript) erişim güçlüğü; buradakilerin erken ölüp (apoptoz), örtü hücrelerinin her 2-4 günde bir yenilenmesini, böylelikle sürekli yeni kalmalarını teşvik eder.
- Örtü hücrelerinin saflarını sıklaştırmalarını ve mukus üretiminin artışını destekleyerek zararlıların vücuda sızmalarını zorlaştırırlar.
- Kalın bağırsağın asitlik derecesini yükseltmeleri (pH’ı düşürmeleri) de, zararlı mikroplarla savaşa bir başka destektir.
Bağırsağın mikropları, bedenin askerlerini hem dikkatli, hem hoşgörülü yapar
Bedenimizin, -kendi iç düzenini korumak için, deri ve mukoza örtüsüyle dış dünyadan ayrıldığını ve onu bir torbaya benzetebileceğimizi söylemiştim. Bu torbaya giriş-çıkışlar sıkı denetim altındadır.
Vücudun bağışıklıkla görevli hücreleri, henüz yaşamın başlarındayken kendinden olanları (torba ahalisini) tanır; vücuda girmeye yeltenen veya bunu başarabilen yabancılarla savaşır. Onu ev sakinlerini tanıyıp yabancılara havlayan ve gerekirse ısırıp zararsız hale getiren bir köpeğe benzetebiliriz.
Önceden de söylediğim gibi, sindirim kanalı, dışarıdan insan vücuduna en fazla giriş yapılan yerdir. Bu nedenle burada bağışıklık sisteminin rolü yaşamsaldır. Bağırsaklar, bedenimizdeki bağışıklık hücrelerinin sayıca en fazla olduğu yerdir. Buradaki bazı hücreler (dendritik hücre), bağırsak yüzeyinden mikroplarla temas sağlayarak onları değerlendirme yetkinliğindedir.
Önceki bölümde bağırsak bariyerini anlatmıştım. Bağırsak florasının vücudu tehdit eden zararlı mikroplarla savaştığını da yazmıştım. Bunlara rağmen bir tehdit gerçekleşirse, önce sınırda yani bağırsak örtüsünde tesirsiz hale getirilmeye çalışılır. Başarılamaz ve vücuda giriş gerçekleşirse, bu kez savaş beden içine taşınır.
Bağırsak mikropları, bedenle iş birliği yapıp, bazı faydalar sağlayan “dostça” yaklaşımları nedeniyle, bağışıklık sistemini bir parça uysallaştırır, görece hoşgörülü hale getirirler. Bunu, ev sakini olmasalar da, henüz yavruyken ev sakinlerinin dost bellediklerine havlamamayı öğrenen köpeğe benzetebiliriz.
Bağışıklık sisteminin gereğinden fazla cevval, aşırı pimpirik olması da; fazlaca duyarsız kalıp yeterince tepki göstermemesi de kötüdür. İlki sistemin, vücudun kendisine dahi saldırmasına (yani otoimmün hastalıklara), ikincisi ise zararlı organizmaların vücuda sızıp zarar vermelerine (yani enfeksiyonlara) sebep olur. Bu nedenledir ki, bağırsak mikropları her iki uca karşı, makul denge hali açısından önemli bir rol üstlenir.
Mikropların sindirime katkısı, sandığımızın çok ötesindedir
Besinler temelde sindirim kanalının görece ön kısmında yer alan ince bağırsaklarda sindirilip emildiklerinden, çoğunluğu kalın bağırsakta yaşayan mikropların payına, sindirilip emilmeyenler düşer.
Bağırsak mikroplarının insanla işbirliği, -insanların onları parçalayacak enzimler olmadığından-, -karbonhidrat yapısındaki- sindirilemeyen bitki posalarını sindirmelerine dayalıdır. Biz insanların sindirime katkı sağlayan enzim sayımız 30 kadarken, bağırsak mikroplarında bu sayı 6.000 kadardır. Tek bir mikrop (Bacteroides Thetaiotaomicron) dahi, 260 enzimle, bu konuda bizden çok daha beceriklidir.
Mikroplar, posaları mayalandırarak (fermantasyonla) sindirir; hem kendilerini besler, hem de (konakçı) insanın beslenmesine katkıda bulunur.
Ortalama birinin günde aldığı toplam kalorinin onda biri kadarının bu yolla sağlandığı düşünülmektedir. Söz konusu %10’luk katkı, şişmanlığın çağımızın vebasına dönüştüğü günümüzde kulağa sevimsiz gelebilir. Ama kıtlıkla karşılaşma şansı hayli yüksek kadim atalarımız için bu desteğin değeri büyük olsa gerektir.
***
Mikropların sindirim katkısı -kalori açısından olmasa da- günümüz insanı için de çok değerlidir.
Bitki liflerinin mayalanmasıyla bol miktarda “kısa zincirli yağ asidi (KZYA)” (bütirat, propiyonat ve asetat) oluşur. Bu moleküller vücudun işleyiş ve düzeninde gerçekten önemli roller üstlenirler.
KZYA’nin -bağırsağı örten epitelin beslenmesi, yenilenmesi ve sıkılaştırılması; sümüksü tabakanın (mukusun) güçlendirilmesi ve asitliğin artırımı gibi etkilerle- bağırsak bariyerini güçlendirdiğini bir önceki bölümde görmüştük.
Ama KZYA’nin tesiri bağırsakla sınırlı değildir. Bağırsaktan emilip dolaşımla tüm vücuda yayılır. Pek çoğu -besinlerin öğütülüp oksijenle usul usul yakıldığı değirmenlerde (“Krebs veya sitrik asit veya trikarboksilik asit döngüsü”) sürece katılıp- enerjiye dönüşür.
Ama metabolizmaya tesiri, kalori sağlamanın çok ötesindedir. İştahı azaltır, kolesterol üretimini baskılar, insülin duyarlığını artırır. Bağışıklık sisteminin düzenlenmesine ve iltihap (“enflamasyon”) yanıtının azalmasına, kanserli hücrelerin intiharına (“apoptoz”) tesiri önemlidir. Ayrıca bağırsak hareketini uyarırlar.
***
Pek çok bitki kendilerine zarar verebilecek rakipler, avcılar veya parazitler ile olumsuz çevre koşulları ve serbest radikallerin sebep olduğu hasardan (oksidatif stres) kendilerini koruyabilmek için çeşitli kimyasallar (fitokimyasal) üretir. Sayıları binleri bulan -ama yalnızca onlarcasını tanıdığımız- bu kimyasallardan “polifenol” yapısındakiler, özellikle de “flavonoidler”, insan sağlığına çok yönlü fayda sağlar. Birçoğu bizi paslandıran (“oksidasyona” neden olan), bu yüzden de yaşlanma ve dejeneratif hastalıklarda ciddi pay sahibi serbest radikallerle savaşımızı destekleyen “antioksidan” özelliğindedir.
Bağırsak mikroplarımızın bizim sindiremediğimiz bitkileri sindirmeleri, başta polifenoller olmak üzere, farklı fitokimyasalların vücudumuza kazandırılmasını sağlar. Ancak farklı bitkilerin sindirimi için farklı mikroplara ihtiyaç vardır. Sindirimi için belli bir mikrop türü veya alt türünü gerektiren -sebze, meyve, tam tahıl, kabuklu kuruyemiş, bakliyat, yağlı tohum şeklindeki- bitkilerden herhangi birinin tüketimi, söz konusu mikrobun yokluğu veya eksikliği halinde, onlardan beklenen antioksidan faydanın gerçekleşmesini önler. Bu yüzdendir ki, farklı kişiler, benzer beslenmeye farklı yanıt verirler.
***
Bazı bağırsak bakterileri, bağırsağa salınan safranın (birincil safra asitlerinden ikincil safra asitlerine) dönüşümünü sağlar. Bu dönüşüm, safra salgı yönetimi kadar; konağın bağışıklık sistemine ve enerji yönetimine de tesir eder.
***
İnsanın sindiremediği için bağırsak mikroplarına bıraktığı tek artık, bitkisel kompleks karbonhidratlar olmayabilir. Bazen sindirilebilir olmasına rağmen- işleme kapasitesini aşan tıka-basa bir öğün, iyi çiğnememe, pişirilerek tüketilen bir besinin çiğ alınması, sindirim kanalından geçişin hızlanması, sindirim enzimleri ve safranın herhangi bir sebepten yetersizliği gibi farklı sebeplerle sindirilemeden kalın bağırsağa protein veya yağlar da ulaşabilir. Olağanüstü enerji dönüştürme yeteneği olduğunu bildiğimiz farklı mikroplar, bunları da mayalayarak sindirebilir.
Ancak bitki posalarının sindiriminden insanlar için daha çok faydalı ürünler ortaya çıkarken, protein ve yağların -mayalanarak- sindirimiyle oluşan bazı ürünlerin -genler ve hücreleri hasarlandırarak (ve kanseri tetikleyerek)- zarar verme potansiyeli vardır.
Bazı bağırsak bakterilerinin, -et, süt ve yumurtadaki- bazı proteinleri, -kolesterolün parçalanmasını yavaşlatan- bir maddeye (trimetilamin-N-oksid: TMAO) dönüştürebildiği; bu maddenin de damar sertliğini ve karaciğerde yağlanma riskini artırdığı bilinmektedir.
Normalde gıdayla alınan yağların pek azı kalın bağırsağa ulaşır. Aşırı yağlı diyetle beslenmek, kalın bağırsağa daha fazla yağla birlikte daha fazla safra asidinin erişmesine neden olur. Safra asitleri, bazı bağırsak bakterilerine zarar verir ve bağırsakları zararlılara karşı koruyan bariyeri zayıflatır.
Mikropların üretimleri, hayatımızı fazlasıyla etkiler
Bağırsak mikroplarıyla, birçok beden hücresi sürekli iletişim halindedir. Bu temelde iki farklı yoldan gerçekleşir.
İlki sinir sistemi aracılığıyla iletişimdir: Bağırsak hayli güçlü bir sinir sistemine sahiptir (enterik sinir sistemi). Olağan şartlarda beyinle fazlaca istişare etmeden bağımsız çalışır. Gücü, önemi ve bağımsız çalışabilme yetisi nedeniyle “ikinci beyin” nitelemesi yapılmıştır.
Aslında çok yetkin değerlendirmeler yapabilen güçlü alıcılar sayesinde, çok geniş bağırsak yüzeyinden beyne fazlaca bilgi akar. Ama beyin, ancak genel sağlığın tehdit altında olduğuna karar verirse veya duygu yoğunluğu belli bir seviyenin üstüne çıktığında (savaş-kaç tepkisiyle) -bağırsağın farklı işlevlerini hızlandırarak veya yavaşlatarak- müdahale eder. Bu sebeple, bağırsakla beyin arasındaki haberleşmenin temel siniri olan vagusta bilgi akışının %90’ı beyne, yalnızca %10’u bağırsağa doğrudur.
Bedenle bağırsak arasındaki iletişimin ikinci yolu, kan dolaşımıyladır: Bağırsak mikroplarının ürettiği birçok madde, bağırsak duvarından emilip vücudun dört bir yanına dağılır. Tersine, bedendeki bazı maddeler de, ya bağırsak duvarını aşarak ya da safraya karışarak bağırsak mikroplarına ulaşır.
***
Canlılar âleminde hücreler birbirleriyle sinyal molekülleri denen farklı kimyasallar vasıtasıyla haberleşir. Bu, bir tür biyolojik lisandır. Ama sinyal molekülünün üretilmesi yetmez, haberin adresine de ihtiyaç vardır. Bunun için, -söz konusu- habere ihtiyaç duyan veya o haberle ilgilenen hücrelerin özgün alıcılarının (reseptör) olması gerekir. Tıpkı anahtar-kilit gibi, farklı kimyasallar, ancak o kimyasala uyan bir alıcıya bağlanıp, (doğru adreslere) mesajını iletebilir. Verilen mesaja göre, alıcı hücre faaliyetini düzenler.
Yeryüzündeki tüm canlıların, tek bir ortak atadan türemiş olmasının da etkisiyle, pek çok canlı, ortak sinyal molekülleri ve ortak reseptörlere sahiptir. Bu evrensel biyolojik lisan, insanlarla bağırsak mikropları ilişkisine de yansır. Şaşılacak sayıda ortak molekül ve alıcıya sahiptirler. Aynı molekül, ister bağırsaktan geçip, ister bir başka beden hücresinde üretilip iletilmiş olsun, ilgili alıcıya bağlandığında, -kaynağına bakmaksızın- aynı şekilde cevaba neden olur.
Canlıların söz konusu molekül ve alıcıları genler tarafından şifrelenir. İnsanlarla mikroplar arasındaki gen benzerliğinin %38 oluşu, bu ortaklığın boyutları hakkında fikir verebilir.
***
İnsan vücudunun işleyişini şu veya bu şekilde etkileyen binlerce farklı metabolit vardır. Bunların en az yüzlercesi mikrop kaynaklı veya mikroplarla ortaktır. Farklı bağırsak kaynaklı metabolitler; başta enerji düzeni, iştah kontrolü, beden kompozisyonu ve yağ hücre farklılaşması olmak üzere, bağışıklık sisteminin işleyişi, vücudun iltihap tepkisi (enflamasyon) ve kanser oluşumu gibi farklı olaylara tesir eder.
Daha önce söz ettiğim KZYA ve TMAO mikroplarca üretilip insanı etkileyen kimyasalların tipik örneğidir.
***
Mikropların üretip insana sundukları bir başka grup, vitaminlerdir. Bağırsak mikropları; başta K ve B grubu vitaminler olmak üzere çeşitli vitaminleri üretir ve insanın vitamin ihtiyacının karşılanmasına katkıda bulunur. Bir çalışma günlük ihtiyacın B6 (piridoksin)’de %86, B9 (folat)’ta %37, B3 (niasin)’de %27 kadarının bağırsak bakterilerince karşılanabildiğini gösterdi. Ayrıca daha az miktarlarda A, B1 (tiamin), B2 (riboflavin), B5 (pantotenik asit) vitaminlerini üretebilirler. K1 vitamini temelde yeşil yapraklı sebzelerden alınmasına karşılık, K2 vitamini bağırsak bakterileri (ve doğal probiyotik) kaynaklıdır.
Bağırsak mikroplarınca üretilen vitaminlerden biri de B12 (kobalamin)’dir. Ne var ki, B12 ince bağırsağın sonlarından emildiğinden, (ince bağırsağın ilerisinde bulunan) kalın bağırsakta mikropların ürettikleri B12’den insanların faydalanması mümkün değildir. Ayrıca insanlar kadar, mikropların da -metabolizmaları ve gen regülasyonu için- fazlaca B12’ye ihtiyacı vardır. Bu nedenle destek olmak bir yana, ince bağırsakta -bazen sayıları fazlaca artabilen (“bakteri aşırı çoğalması”) – mikroplar, B12 için konakçıyla rekabet ederken; kalın bağırsaktakiler ihtiyaçlarını, insanın diyetle veya takviye şeklinde aldıkları, yeterince emilmeyen B12 ile desteklerler.
***
İnsan bedeninde protein (özellikle de kas) üretimi için gereken ve mutlaka dışarıdan alınması gereken -aminoasit dediğimiz- yapı taşlarından üç tanesi (valin, lösin, izolösin) bağırsak mikropları tarafından sağlanabilmektedir.
Canlılarda kimyasal tepkimelerin hızını ve verimliliğini artıran enzimlerden bazıları bağırsak mikroplarınca üretilir ve bağırsaktan insan kanına geçip tepkimelere tesir ederler.
Ama sinir sinyallerini ileten maddeler (“nörotransmittreler”) ve hormonlar, mikroplar tarafından üretilip insanı etkileyenler arasında en fazla ilgi duyulanlardır. Çünkü sayıları hayli fazla olan bu maddeler (triptofan metabolitleri, GABA, NA, dopamin, ACH, serotonin…); insanın duygu, düşünce ve davranışlarını değiştirebilmektedir. Kimileri, -etkilemek bir yana- mikropların bu yolla insanları manipüle ettiğini ileri sürer.
Mikroplarımız, bizi manipüle ediyor olabilir mi?
Bağırsak mikroplarının insanın davranışlarını yönlendirdiği, besin tercihlerini etkileyebildikleri, ruh halini değiştirebildikleri gibi iddialar, son yıllarda pek çok popüler bilim kitabına malzeme olmuştur. Daha önce de belirttiğim gibi, artık bağırsak “ikinci beyin” şeklinde nitelenir oldu.
Haklı olup olmadıkları tartışılabilir. Ama mikropların canlıları manipüle edebildiklerine ilişkin sağlam kanıtlar ve çok sayıda örnek vardır!
Bunun en ilginçlerinden biri, gebelere bulaştığında düşük, erken doğum ve bebekte doğumsal anomalilere yol açabilen toksoplazma adında bir parazit ile ilgilidir. Bu parazit kedilerin bağırsağında yaşar ve yumurtaları kedi dışkılarıyla su ve toprağa karışır. Buradan da -başta fareler- farklı canlılara bulaşır ve onların kaslarına yerleşir. Kedinin parazitli fareyi yemesi, parazitin üreme döngüsünün devamını sağlar. Normalde fareler, kedi kokusu aldıkları bölgelerden uzaklaştıkları halde, bu paraziti almış olanlar, kedi idrarının “buralarda uygun bir -cinsel- partner var!” mesajıyla, o bölgede aranmaya başlar ve kolayca kedilere av olur. Bunun anlamı, parazitin fareleri -üremelerini kolaylaştırarak- menfaatlerine hizmet edecek şekilde evrim geçirdikleridir. İnsanlarda yapılan bir çalışmada toksoplazma taşıyıcılarının (ki, ülkemizde sağlıklı görünen nüfusun üçte bir kadarını oluşturur) daha fazla trafik kazası geçirdiği bildirildi. Belki, farelerdeki korkusuzluğa benzer şekilde, toksoplazma insanların risk almasını teşvik ediyor olabilir. Farelerde yapılan bir çalışmada -benzer şekilde- çapraz flora transferinin gözü karaları uysal, uysalları gözü kara yaptığı saptandı.
Kuduz virüsü; bulaştığı köpek, tilki, yarasa gibi hayvanları saldırganlaştırıp ısırıklarıyla başkalarına geçerek yayılma ihtimalini artırır. Keza çoğu zararlı mikrop; yol açtıkları ishal, öksürük, aksırıkla; başka bedenlerde yaşamlarını sürdürüme ve çoğalma imkânı bulur.
Bir başka çarpıcı manipülasyon örneği, böcekler dünyasında hayli yaygın bir mikroptur (Walbachia). Böcek yumurtalarıyla aktarılarak yeni yavrularda soyunu sürdürebilen bu mikrop, -doğal olarak- dişileri kayırır ve tam bir erkek düşmanıdır! Yaban arılarının dişilerden oluşmasını sağlayacak biçimde eşeysiz üremesini teşvik eder. Tespih böceğinin erkeklerini dişiye dönüştürür. Mavi ay kelebeğinin erkek embriyolarını öldürür. Hatta spermleri, yalnız parazitli yumurtaları dölleyecek şekilde yönlendirir.
***
İnsanlarda da farklı bağırsak mikroplarının, kendi ihtiyaçlarını gözetecek şekilde, ödül sistemi üstünden, -istediklerini yiyince mutlu edip, yemediğimizde depresyona sokarak- beslenmemizi manipüle edebildikleri iddia edilmiştir.
Bağırsak mikroplarının üretimine katkıda bulunduğu -%90’ı bağırsak kaynaklı- serotonin ve -%50’si beyin, %50’si bağırsak kaynaklı- dopamin bu bağlamda fazlaca tartışılmıştır. Bu ikilinin beynin ödül merkeziyle bağlantısı, “mutluluğun bağırsaktan geçtiği” iddialarına neden olmuştur. Mikroplarla ilişkisi bir yana, dopaminin canlılara ihtiyaç duyulanı bulma ve başarma keyfini yaşattığı genelde kabul gören bir düşüncedir. Serotonin ise; mikroplar için güvenilir besin, memeliler için yeme hakkı ve çiftleşme fırsatı, insanlar için saygınlık gördüğü duygusunun deneyimlenmesine karşılık gelir.
Ancak bağırsak mikroplarına atfedilen söz konusu iddiaları abartılı bulanlar da vardır. Bunların temel argümanı, bahsi geçen bağırsak mikrobu kaynaklı kimyasalların çoğunun, bağırsak bariyerini aşıp vücuda girseler de, kan-beyin bariyerini aşamayacaklarıdır. Buna karşılık iddia sahipleri, bazı kimyasalların, beyne sinirler üstünden de tesir edebileceğini söyleyerek karşılık verirler.
***
Bağırsak mikroplarının insanları yönlendirmesi konusundaki tezlerin daha sağlam kanıtları için biraz daha beklemek gerekebilir. Ama bu mikropların çeşitli ilaçların tesirini - olumlu veya olumsuz yönde- değiştirdikleri saptanmıştır. Sıkça kullanılan ağrı kesici parasetamolün etkinliğini azaltabilmeleri, yaklaşık her on kişiden birinde kalp ilacı digoksinin tesirsiz hale getirilmesi, pek çok hastalıkta kullanılan sulfasalazinin aktifleştirilmesi örnek olarak verilebilir.
Elbette tersi de söz konusudur: İnsanların kullandığı -peynir ekmek gibi tüketilip, “mide koruyucu” şeklinde ünlenen- PPİ grubu mide asit üretimini kısan ilaçlar, kolesterol düşürücü olarak kullanılan statin grubu ve bazı antidepressanlar mikrobiyatayı -olumsuz- etkileyebilmektedir. Şeker hastalığında kullanılan Metforminse florayı olumlu etkileyip KZYA (>bütirat) üretimini artırabilmektedir.