İnsanla ilgili aslında tartışmaya yer bırakmayacak kadar açık, ama nedense sıklıkla göz ardı ettiğimiz bir gerçek var: Bizi biz yapan şeylerin, yaklaşık yarısı, kalıtımla geçen ve –kolayca değiştiremeyeceğimiz- özelliklerdir. DNA ile ilk tanıştığımda, “alın yazısı” denen şeyin, orada yazılı talimatlar olduğunu düşünmüştüm.

Çoğu talimatlar tüm insanlarda benzerdir. Ama insanlar arasında farklılıklar gösteren, belli konulardaki talimat farklılıkları, yaşayan herkesi “benzersiz” kılmaktadır. Bu benzersizliğin kalıtım bilimindeki karşılığı, aynı genle ilgili ana ve babadan gelebilecek; ya da toplumda karşılaşılabilecek kodlamaların türün doğasından gelen çeşitliliği (polimorfizm>tek harf polimorfizmi) ya da sonradan ortaya çıkan yazılım hatası (mutasyon)’dır.

Sonuçta, ortaya çıkan farklılıkların yansımalarından biri de, hastalıklara karşı yatkın ya da tersine dirençli oluşumuz ya da hastalığın seyrinin daha iyi ya da daha kötü olması veya bir ilaca ya da besine yanıtımızın değişmesidir.

İnsan genomunun ortaya konması, gen dizilerinin (tek harf polimorfizmi {Single Nucleotide Polymorphism: SNP} taranmasıyla, hangi farklı harf değişikliklerinin (varyant alellerin) talimatlarda nasıl bir değişiklikle hastalıkları nasıl etkilediğini sergileme fırsatı verir.

Son yıllarda, D vitaminine artan ilgiyle birlikte, bu –genetik- talimatların D vitamini metabolizmasına etkisi ve farklı hastalıklarla ilişkisini inceleyen çalışmaların sayısı da arttı.

***

Çeşitli çalışmalar kan D vitamini (25-hidroksivitamin D: 25HVD) düzeyinde kalıtımın da payı olduğunu; bu yüzden farklı genotipteki insanların başka bakımlardan aynı bile olsalar kan D vitamini düzeylerinin farklı olabileceğini göstermiştir.

• “D vitamininin etkisini kilo yüzünden abartıyor olabilir miyiz?” bölümünde, kilo arttıkça, D vitamini düzeyinin –kalıtsal nedenlerle- düştüğünü; aynı miktar D vitamini takviyesi alanlarda -beden kilosunun bir göstergesi olan- beden kütle indeksi (BKİ)’ne paralel olarak, kan D vitamini (25HVD) düzeylerinin zayıflarda yüksek, şişmanlarda düşük çıktığını konuşmuştuk.
• İkizlerde yapılan incelemeler, 25HVD düzeyinde kalıtımın payını ve insanlar arası değişkenliğe bunun yansımasını ortaya koyar. 384 tek yumurta, 684’ü çift yumurta ikizi 2.136 erişkinde, -kalsiyum dengesinin sağlanmasına- genetik ve çevrenin katkısını ortaya koymak için yapılan değerlendirmede, kalıtımın payı 25HVD’de %43, kalsitriolde (1,25dihidroksivitamin D’de) %65, D vitamini bağlayıcı proteinde %62 saptandı (Hunter D1, De Lange M, Snieder H, MacGregor AJ, Swaminathan R, Thakker RV, Spector TD. Genetic contribution to bone metabolism, calcium excretion, and vitamin D and parathyroid hormone regulation. J Bone Miner Res. 2001 Feb;16(2):371-8.).
• Framingham çocuklar incelemesi (Framingham Offspring Study)’nin 1.762 katılımcısında D vitamini düzeyinin kalıtımla anlamlı ilişkili olduğu belirlendi (Shea MK1, Benjamin EJ, Dupuis J, Massaro JM, Jacques PF, D'Agostino RB Sr, Ordovas JM, O'Donnell CJ, Dawson-Hughes B, Vasan RS, Booth SL. Genetic and non-genetic correlates of vitamins K and D. Eur J Clin Nutr. 2009 Apr;63(4):458-64. Epub 2007 Nov 21.).
• Eksikliğinde balık derisi hastalığı (iktiyozis vulgaris), ekzema (atopik dermatit), bahar nezlesi (alerjik rinit), astım ve gıda alerjisine neden olabilen filagrin (epitel hücrelerinde keratin liflere bağlanan protein) gen mutasyonu D vitamininin %10 daha yüksek olmasına neden olabilmektedir (Thyssen JP, Thuesen B, Huth C, et al. Skin barrier abnormality caused by filaggrin (FLG) mutations is associated with increased serum 25-hydroxyvitamin D concentrations. J Allergy Clin Immunol. 2012 Nov;130(5):1204-1207.e2. doi: 10.1016/j.jaci.2012.06.046. Epub 2012 Aug 24.).
• 563 bebekte, 20 ng/mL’nin altında 25HVD düzeyi olasılığının, rs4588 homozigot bebeklerde 2,49 kat daha fazla olduğu saptandı (Suaini NH, Koplin JJ, Ellis JA, etal; HealthNuts Study Investigators. Environmental and genetic determinants of vitamin D insufficiency in 12-month-old infants. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 Oct;144 Pt B:445-54. doi: 10.1016/j.jsbmb.2014.08.018. Epub 2014 Aug 29.).
• 1.787 sağlıklı kişide yapılan bir çalışma, D vitamin desteği sonrası kanda D vitamin düzeyinde artışın, bazı genlerde tek harf farklılığı yüzünden farklılık gösterdiğini ortaya koydu (Barry EL, Rees JR, Peacock JL, et al. Genetic variants in CYP2R1, CYP24A1, and VDR modify the efficacy of vitamin D3 supplementation for increasing serum 25-hydroxyvitamin D levels in a randomized controlled trial. See comment in PubMed Commons belowJ Clin Endocrinol Metab. 2014 Oct;99(10):E2133-7. doi: 10.1210/jc.2014-1389. Epub 2014 Jul 29.).
• Avrupa ve Amerika kıtasındaki 15 çalışma grubundan toplam 33.996 kişide yapılan çalışma (Wang TJ, Zhang F, Richards JB, et al. Common genetic determinants of vitamin D insufficiency: a genome-wide association study. Lancet. 2010 Jul 17;376(9736):180-8. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60588-0. Epub 2010 Jun 10.), kan D vitamini (25HVD) düzeyinin çevre koşulları (güneşe maruziyet ve diyet) kadar, kalıtım tarafından belirlendiğini gösterdi. Genotip skorlaması çeyrek dilimlerinin karşılaştırmasında, 25HVD düzeyinin 30 ve 20 ng/mL’nin altının görülme ihtimali, ilk çeyrek dilim 1 (referans) kabul edilerek, 2. çeyrekte %29 ve %10, 3. çeyrekte %56 ve %38, 4. çeyrekte %147 ve %92 saptandı (Bakınız grafik). Bunun anlamı, –diğer koşullar aynı da olsa- olumsuz genetiğe (bozuk alellere) sahip olmanın kanda D vitamin düzey yetersizliği ihtimalini 2-2,5 kata kadar artırabildiğidir. 

***

Güneş yardımıyla ürettiğimiz ya da ağızdan aldığımız D vitamininin, her zaman beklendiği etkileri yaratmayışı; kişiden kişiye farklı tepkilerin ortaya çıkışının tek nedeni kalıtım değildir.

Kalıtım başka yollardan da sürece müdahale eder. “Üretim ya da yutulmasından, etki ettiği hücrelere kadarki D vitamini süreci” bölümünde, anlattığımız, D vitamini öncülerinin derimizde üretimi ya da bağırsaklarımızdan emilmesinden başlayarak, tesirini gösterdiği onlarca farklı dokunun hücrelerinde talimat kopyalarının çıkarılıp bunların eyleme dökülmesine, hatta işi biten D vitamininin etkisizleştirilmesine kadarki uzun sürecin her bir aşaması kalıtımın buyruklarına (talimatlarına) göre yönetilir. Bölümün başında dile getirdiğimiz, bizi benzersiz (herkesten farklı) kılan, talimatlardaki küçük harf farklılıkları (polimorfizm, mutasyon), sürecin ilgili aşamasında olumlu ya da olumsuz sapmalara neden olur. Süreç aşamalarının her hangi bir (veya birden fazla) yerindeki sapmaların nihaî sonucu, beklenen etkinin D vitamini için baştan öngörüldüğü gibi olmamasıyla sonuçlanır. Bu beklenen etkinin çok altında kalmak (etkisizleşmek) şeklinde olabildiği gibi, tam tersine, beklenenin üstünde tesir gibi de karşımıza çıkabilir.

Talimat değişikliği, D vitamin sürecinin karaciğerde 25HVD oluşumundan sonraki bir safhasını ilgilendiriyorsa, kan D vitamini (25HVD) düzeyinde değişiklik olmaksızın D vitaminin tesiri değişecek demektir. Zaten, araştırmalar, değişikliklerin (Fok1, Bsm1, Taq1, Apa1 ve Cdx2) çok büyük bir bölümünün, aktif D vitamininin ilgili hücrelerin D vitamini almaçlarına (D vitamin reseptörlerine, VDR’e) bağlanması sırasında ortaya çıktığını gösteriyor. Son yıllarda bu konuda yapılan pek çok çalışma var.

• 1992 yılında 25HVD düzeyleri ölçülüp 2006 yılına kadar yaklaşık ortalama 11 yıl izlenen; -304’ü düşük, 1210’u normal 25HVD düzeyine sahip toplam- 1514 kişide; 25HVD düzeyi ile genetik talimat farklılıkları (5-tek-nükleotid polimorfizmi, SNP) arasındaki etkileşim ortaya kondu. Buna göre, düşük 25HVD’ye bağlı sorunların genel olarak görülme sıklığı; rs7968585 tek minör aleli olanlarda %40, iki minör aleli olanlarda %82 daha yüksek saptandı. Bu çalışma, D vitamin reseptör talimat farklılığının 25HVD ile önemli sağlık sonuçları (kalça kırığı, kalp krizi, kanser, ölüm…) birlikteliğini anlamlı ölçüde değiştirebileceğini (artırıp/azaltabileceğini) gösterdi (Bakınız Tablo). Oysa talimat farklılığı (polimorfizmi) olmayanlarda 25HVD düzeyi ile söz konusu hastalıklar arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamsızdı (Levin GP, Robinson-Cohen C, de Boer IH, et al. Genetic variants and associations of 25-hydroxyvitamin D concentrations with major clinical outcomes. See comment in PubMed Commons belowJAMA. 2012 Nov 14;308(18):1898-905. doi: 10.1001/jama.2012.17304.}

• 79 incelemenin 52.427 olgu ve 62.225 kontrolünde; deri, yumurtalık, böbrek, mesane, tiroid, yutak, karaciğer kanseri, non-Hodgkin lenfoma, lösemi, sarkom ve baş-boyun ve ağız yassı hücreli kanseri araştırıldı. D vitamin almaçları için gen farklılıklarının prostat, meme, kalın bağırsak ve cilt kanserlerinde anlamlı sapmalara yol açtığı saptandı. Bu sapmaların ortaya konmasının kanser risk yönetiminde değişiklik sağlayabileceği belirtildi (Gandini S, Gnagnarella P, Serrano D, Pasquali E, Raimondi S. Vitamin D receptor polymorphisms and cancer. Adv Exp Med Biol. 2014;810:69-105.).
• 73 incelemenin 35.525 olgusu ve 38.675 kontrolün değerlendirmesinde (Serrano D1, Gnagnarella P, Raimondi S, Gandini S. Meta-analysis on vitamin D receptor and cancer risk: focus on the role of TaqI, ApaI, and Cdx2 polymorphisms. Eur J Cancer Prev. 2015 Mar 3. [Epub ahead of print]),
• etnisiteler arasında büyük farklar olduğu;
• genel kanser riskinin, D vitamin reseptörü tek harf polimorfizmi (SNP) örneklerinden, Cdx2 gg’de, GG’ye göre %12 artış olduğu,
• Taq1’lerde kolorektal kanserin %43 daha fazla görüldüğü saptandı.
• 77 farklı incelemenin meta-analizi, D vitamin almaçları için genetik kodlarda yalnız tek bir harf farklılığının (Fok I), yumurtalık kanser riskini %20, herhangi bir kanser riskini %8, cilt kanser riskini %24 artırabildiğini gösterdi (Gnagnarella P1, Pasquali E2, Serrano D3, Raimondi S2, Disalvatore D2, Gandini S2. Vitamin D receptor polymorphism FokI and cancer risk: a comprehensive meta-analysis. Carcinogenesis. 2014 Sep;35(9):1913-9. doi: 10.1093/carcin/bgu150. Epub 2014 Jul 22.).
• 8 incelemenin 2.734 katılımcısını içeren bir meta-analiz, D vitamin almaçları için genetik kodlarda yalnız tek bir harf farklılığının (Fok I), şeker hastalarının böbreklerinin hasarlanma (diyabetik nefropati) olasılığını %35 artırdığını gösterdi (Liu Z, Liu L, Chen X, He W, Yu X. Associations study of vitamin D receptor gene polymorphisms with diabetic microvascular complications: a meta-analysis. Gene. 2014 Aug 1;546(1):6-10. doi: 10.1016/j.gene.2014.05.052. Epub 2014 May 24.).
• 404 kolitis ülseroza denen kalın bağırsak rahatsızlığı olan hastada, 612 sağlıklı kontrolle kıyaslandığında, D vitamin almaçları için genetik kodlarda tek harf farklılıklarından bazısının hastalık ihtimalini artırırken, bazısının tam tersine koruduğunu gösterdi (Xia S, Xia X, Wang W, Yu L, Jin J, Lin X, Ding R, Li S, Jiang Y2. [Associations of ulcerative colitis with vitamin D receptor gene polymorphisms and serum levels of 25-hydroxyl vitamin D]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2014 Apr 15;94(14):1060-6.).Bir başka meta-analiz de bunu doğruladı (Wang L, Wang ZT, Hu JJ, Fan R, Zhou J, Zhong J. Polymorphisms of the vitamin D receptor gene and the risk of inflammatory bowel disease: a meta-analysis. Genet Mol Res. 2014 Apr 8;13(2):2598-610. doi: 10.4238/2014.April.8.2.).
• Asyalılarda tip 1 şeker hastalığı için yapılan bir meta-analiz, D vitamin almaçları için genetik kodlarda tek harf farklılıklarından birinin (Bsm I) Doğu Asya’da; bir başkasının Batı Asya’da (Fok I) risk artışına neden olduğunu gösterdi (Wang G, Zhang Q, Xu N, Xu K, Wang J, He W, Yang T. Associations between two polymorphisms (FokI and BsmI) of vitamin D receptor gene and type 1 diabetes mellitus in Asian population: a meta-analysis. PLoS One. 2014 Mar 6;9(3):e89325. doi: 10.1371/journal.pone.0089325. eCollection 2014.). Ama bir başka çalışma tip 1 şeker hastalığına D vitamin almaçları için genetik kodlarda tek harf farklılıklarının bir etkisi olmadığını buldu.
• İngiltere’de yapılan bir çalışma, 720 tip 1 şeker hastasının (DM1), 2.610 sağlıklı akranından daha düşük 25HVD düzeylerine sahip olduğunu; optimal düzeye sahiplerin (>30 ng/mL) yazın %18.6, kışın %4.3’te kaldığını gösterdi. DM1 ve kontrollerin gen (GC, DHCR7, CYP2R1 ve CYP24A1) karşılaştırmaları, DM 1 ile –ilişkisi önceden gösterilen ve aynı zamanda multipl skleroz ile de ilişkiliCYP27B1’e ek olarak- DHCR7 ve CYP2R1’nin de DM1 ile ilişkisini ortaya koydu. Bir başka ifadeyle, DM1 hastalarının genetik olarak D vitamini düşüklüğüne yatkın olduğu saptandı (Cooper JD, Smyth DJ, Walker NM, Stevens H, Burren OS, Wallace C, Greissl C, Ramos-Lopez E, Hyppönen E, Dunger DB, Spector TD, Ouwehand WH, Wang TJ, Badenhoop K, Todd JA. Inherited variation in vitamin D genes is associated with predisposition to autoimmune disease type 1 diabetes. Diabetes. 2011 May;60(5):1624-31. doi: 10.2337/db10-1656. Epub 2011 Mar 25.).
• Göbeklilik, şeker hastalığına yatkınlık, tansiyon yüksekliği ve kan yağları sorunu kümesine sahip (metabolik sendromlu) 285 kişiyle 285 sağlıklı kişinin karşılaştırılmasında, D vitamin almaçları için genetik kodlarda tek harf farklılıklarının hem bu riskleri, hem de D vitamin eksikliği riskini anlamlı değiştirebildiğini gösterdi (Al-Daghri NM, Al-Attas OS, Alkharfy KM, Khan N, Mohammed AK, Vinodson B, Ansari MG, Alenad A, Alokail MS. Association of VDR-gene variants with factors related to the metabolic syndrome, type 2 diabetes and vitamin D deficiency. Gene. 2014 Jun 1;542(2):129-33. doi: 10.1016/j.gene.2014.03.044. Epub 2014 Mar 25.).
• 14 çalışmadaki 3.689 Parkinson hastası ve 4.627 sağlıklı kontrolün karşılaştırması, Parkinson hastalık riskini D vitamin almaçları için genetik kodlardaki bazı tek harf farklılıklarının anlamlı olarak artırdığını gösterdi (Gao Z, Fu HJ, Xue JJ, Wu ZX, Zhao LB. Genetic polymorphisms in VDR, ESR1 and ESR2 genes may contribute to susceptibility to Parkinson's disease: a meta-analysis. See comment in PubMed Commons belowMol Biol Rep. 2014 Jul;41(7):4463-74. doi: 10.1007/s11033-014-3317-0. Epub 2014 Mar 5.).
• D vitamin almaçları için genetik kodlardaki bir tek harf farklılığının verem hastalığı (tüberküloz) riskini azalttığı belirlendi (Areeshi MY, Mandal RK, Panda AK, Haque S. Vitamin D receptor ApaI gene polymorphism and tuberculosis susceptibility: a meta-analysis. Genet Test Mol Biomarkers. 2014 May;18(5):323-9. doi: 10.1089/gtmb.2013.0451. Epub 2014 Feb 26.)